ASCEND-4研究亚洲人群数据进一步证实塞瑞替尼750mg空腹治疗的显著获益，ASCEND-8研究则为塞瑞替尼450mg随餐服用提供安全保障，且疗效更加卓越。 对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，ALK重排是一个重要的驱动基因，携带ALK重排的患者可从靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益。塞瑞替尼作为一种重要的二代ALK抑制剂，在ASCEND系列研究中显示了对ALK阳性NSCLC的良好疗效。 9月27日-10月1日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）在西班牙巴塞罗那盛大召开，塞瑞替尼ASCEND经典系列研究中的ASCEND-4研究亚洲人群数据结果于ESMO大会中公布，进一步揭示了塞瑞替尼在亚洲人群中的显著获益。 ASCEND-4研究是一项开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者进一步设计了塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型[1]。 该研究涉及28个国家、134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞），两组分别有189例和187例，研究主要终点为独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）情况，次要终点包括总生存期（OS），以及研究者评估的PFS，BIRC和研究者评估的总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、BIRC评估的总体颅内缓解率(OIRR)、颅内疾病控制率（IDCR）等。 回顾ASCEND-4研究总人群结果发现，塞瑞替尼750mg一线空腹服用治疗治疗较化疗可显著延长中位PFS（16.6 vs 8.1月，HR=0.55，P<0.00001），使疾病进展风险降低45%。塞瑞替尼750mg对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，中位PFS达26.3个月，24周时塞瑞替尼组患者的OIRR达到72.7%，颅内病灶临床获益率（ICBR）达86.4%，颅内病灶缓解持续时间（IDOR）16.6个月。 此次ESMO上公布的是ASCEND-4研究亚洲人群的数据，入选的376名患者中包括158名亚洲组患者（塞瑞替尼750mg组n=76，化疗组n=82），亚洲人数占到总人群的42%，结果有很好的说服力。在亚洲患者中，基线时塞瑞替尼组有25例(32.9%)脑转移患者，化疗组有21例(25.6%)脑转移患者[4]。 ESMO现场：ASCEND-4研究亚洲人群数据壁报展示 研究结果显示，在亚洲组患者中，塞瑞替尼组和化疗组由BIRC评估的中位PFS分别为26.3个月(95% CI: 8.6，NE)和10.6个月(95% CI: 6.7, 15.0)，塞瑞替尼一线750mg空腹服用较化疗显著延长mPFS 达15.7个月，塞瑞替尼治疗较化疗的疾病进展风险降低了34%(HR=0.66; 95% CI: 0.41, 1.05)。 图1：两组BIRC评估的PFS结果 另外，塞瑞替尼组由BIRC评估的ORR和DCR均高于化疗组，ORR分别为65.8% 和29.3，DCR分别为82.9%和79.3%。12个月和15个月时，由BIRC评估的DOR数据显示，塞瑞替尼组DOR分别高达79.0%和70.4%，明显优于化疗组。 表1：两组ORR、DCR和DOR结果比较 研究结果发现塞瑞替尼750mg对颅内转移灶的控制也很有效。在基线有脑转移（可测量或不可测量）的47例患者中，结果显示，塞瑞替尼组与化疗组相比，OIRR为44.0%（95％CI : 24.4, 65.1）vs 22.7％（95％CI：7.8, 45.4），入脑效果比化疗组提高了近2倍。塞瑞替尼组的IDCR高达80.0%，也明显优于化疗组。我们可以看到，塞瑞替尼组中25例脑转移的患者治疗后疗效很好，有7例（28%）甚至达到完全缓解（CR），有4例（16.0%）达到部分缓解（PR）。 表2：两组脑转移患者的疗效比较 最后，值得指出的是，塞瑞替尼组中有82.9%的患者进行了剂量调整或中断、延迟，59.2%可能是由于药物所致3级以上不良反应造成的，这部分患者可能影响了塞瑞替尼的整体疗效结果，而ASCEND-8研究在调整了塞瑞替尼用药方案后，疗效和安全性数据进一步提升，证实了塞瑞替尼存在的更大潜力。且截止至ESMO公布 ASCEND-4研究亚洲人群数据时，塞瑞替尼组尚有55.3%的患者在接受治疗，实际上塞瑞替尼将带来更多的临床获益。 因此，我们看到无论是BIRC的还是研究者评估的结果，塞瑞替尼750mg一线治疗较化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）都有更明显的生存获益。整体上看，ASCEND-4研究亚洲人群的数据比总人群获益更好，为中国ALK阳性NSCLC患者使用塞瑞替尼一线治疗再添力证。 450mg随餐减量 更安全，更优效 在早期的临床研究中，尽管整体上塞瑞替尼的药物安全性在可控范围内，但胃肠道（GI）不良事件发生频率较高，甚至有患者因GI不良事件而停药。因此，基于前期研究中塞瑞替尼750mg空腹口服所出现的不良反应，ASCEND-8临床研究创新性地探索、对比了调整剂量和用药方式后的疗效和安全性，得到了在ALK+NSCLC患者中应用的最适剂量——450 mg随餐服用，每日一次给药。而且中国是首个上市时即批准塞瑞替尼最适剂量和服用方式的国家（450mg/d随餐口服）。 ASCEND-8是一项多中心、随机、开放标签的I期研究，对比了塞瑞替尼450 mg随餐、600 mg随餐和750 mg空腹口服三种给药方案差异。研究结果显示，与塞瑞替尼750mg/d空服口服方案相比，塞瑞替尼450mg/d随餐口服不仅与前者疗效相当，GI不良反应发生的频率及严重程度均明显下降，具有更好的安全性[3]。 图2：450mg随餐组GI不良反应主要为1级，极少发生3级或4级 更重要的是，450mg随餐的给药方式进一步改善了治疗应答时间（DOR达 78%），而450mg随餐组患者随访超过两年，目前mPFS尚未达到，相信未来450 mg随餐服用的研究数据公布后，会给临床上应用该药物带来更多信心。 图3：450mg随餐组的第三方评估的PFS尚未达到 最近，2019世界肺癌大会（WCLC）公布的一项真实世界研究则显示塞瑞替尼450mg随餐安全性较ASCEND-8结果更优。研究结果显示，中国患者使用塞瑞替尼450mg随餐治疗未出现致命事件或因不良事件（AE）停药，仅有2例患者进行了剂量下调，而且AE仅以1/2级为主。总体AE率较ASCEND-8结果均有所下降，呕吐和恶心较ASCEND-8研究约减少了1倍，较ASCEND-4研究减少了2倍[5]。 表2：中国真实世界研究和ASCEND-8安全性结果比较 小 结 不断丰富的临床研究和真实世界证据证实塞瑞替尼可为ALK阳性的NSCLC患者带来显著的生存获益。此次基于ASCEND-4研究的亚洲人群数据公布，更为中国人群使用塞瑞替尼增添了信心，而不断探索和改进的剂量方案进一步为患者的安全应用保驾护航，塞瑞替尼450mg随餐服用减少不良反应的同时不降低疗效，为广大的ALK阳性NSCLC患者提供了有质量的长期生存。我们也非常期待ASCEND-8研究的亚洲人群中的疗效数据公布，为临床用药带来更多指导。 参考文献： [1] Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929. [2] Cho BC, et al. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367. [3] Byoung Chul Cho et, al. Journal of Thoracic Oncology 2019. [4] Daniel SW Tan,et al. First-line Ceritinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Rearranged (ALK+) NSCLC: ASCEND-4 Asian Subgroup Analysis. ESMO 2019. [5] Y. Tian，et al. WCLC 2019.亚洲人群从塞瑞替尼治疗中获益更多中位PFS达26.3个月
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